메이저 카지노 이온 채널 억제의 구조적 기초 이해 - 상속 질환에 대한 진통제 및 치료 약물의 발달에 대한 새로운 발견 -

온도에 민감한 메이저 카지노 채널은 피부 표피 세포, 신경 세포, 근육 세포, 골다공 코 세포 등에서 발현되며 따뜻한 온도, 기계적 자극, 세포 막에서 유래 한 지질에 의해 활성화되며 다양한 세포 기능에 관여합니다. . 메이저 카지노의 유전자 돌연변이는 Charcot-Marie-Tooth 병 (10 지정된 다루기 어려운 질병)과 같은 다양한 유전성 뼈, 근육 및 신경계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.

2021 년, 노벨 생리학 및 의학상은 이온 채널 중 하나 인 TPR 채널 연구를위한 생리학 및 의학 상을 수상했습니다. 온도에 민감한 TRP 채널에는 11 가지 유형의 온도가 냉기에서 뜨거운 온도를 감지합니다.

따라서 연구 그룹은 GSK3527497 (화합물 1) 및 2 ', 4'- 디메틸-[4,5'- 비티 시아 졸] -2- 일 아미노 유도체 (화합물 2)를 수행했습니다. 우리는 메이저 카지노 억제 효과와 그 메커니즘을 조사하기위한 실험을 수행했습니다.
먼저, 우리는 인간 메이저 카지노를 발현하는 햄스터 난소 (CHO 세포)로부터 유래 된 세포를 사용하여 2 개의 약물의 억제 농도를 조사하고, 화합물 1과 화합물 2가 강한 억제제임을 확인했다.
. 이들 억제제가 메이저 카지노에 어떻게 작용하는지, 냉동자 수준에서 서로 결합 하였다. 1 이하) 해상도. 결과는 화합물 1 및 2가 메이저 카지노 채널의 네 번째 막 횡단 도메인에서 전압 감지-유사 도메인 (VSLD) *2에 결합한다는 것을 보여 주었다 (도 1) (도 2 및 3).

또한, 각 화합물의 결합에 중요한 아미노산을 식별하기 위해, 우리는 여러 아미노산이 다른 아미노산으로 인위적으로 변화되는 분석을 수행 하였다. 결과적으로, TRP 나선*3과 같은 아미노산의 돌연변이 (도 2 및 3)는 억제 효과를 약화시켰다.

두 개의 강력한 작은 작은 인간 메이저 카지노 억제제의 억제 구조 기초 의이 공개는 인간 메이저 카지노를 목표로하는 약물 개발에서 더욱 발전 할 것으로 예상된다.

이 연구는 과학 연구를 위해 교육 문화, 스포츠, 과학 및 기술의 보조금으로 보조금으로 수행되었습니다.

1. 인간 메이저 카지노의 2 개의 작은 분자 억제제의 결합 된 상태의 원자 수준 구조는 4Å 이하의 높은 해상도에서 밝혀졌다.
2. 인간 메이저 카지노의 2 개의 소규모 분자 억제제가 전압 감지 유사 도메인 (VSLD)의 상이한 포켓에 결합하는 것으로 밝혀졌다.

이 연구는 메이저 카지노 채널에 대한 소분자 억제제의 발달을 발전시킬 것으로 예상되며 약물은 환자에게 도달 할 것입니다.

주 1. Å (Angstrom) : 1 Å = 10-10m를 나타내는 길이 단위.

참고 2. 전압 감도-유사 도메인 (VSLDS) : 전위차 (전압 감지 및 개구부) 채널 및 전압-의존적 효소는 제 4 개의 막 횡단 도메인에서 특징적인 아미노산을 갖는 전위를 감지한다.

참고 3. TRP 나선 : 막 횡단 도메인과 카르복시 말단 사이에 위치한 다중 TRP 채널에 공통적 인 나선 구조, 1-4 번째 막 횡단 도메인에 가깝고 여러 중요한 TRP 채널의 기능에 관여합니다.

메이저 카지노 길항제의 구조적 제약 억제
Junping Fan, Chang Guo, Daohong Liao, Han Ke, Jing Lei, Wenjun Xie, Yuliang Tang, Makoto Tominaga, Zhuo Huang 및 Xiaoguang Lei C.
고급 과학
(2024 년 4 월 24 일 게시)
doi :http://doi.org/10.1002/advs.202401583