뇌 오가 노이드에서 다루기 어려운 소아 안전 토토사이트 병증의 병리학 적 메커니즘 이해 - 인간 안전 토토사이트 줄기 세포의 감소를 유발하는 책임있는 유전자의 발견 -

연구원 Nakamura Yuji (Nagoya City University, Nagoya City University 대학원, 신생아 및 소아과 대학), Shimada Issei (개별 세포 생화학), Kato Yoichi (개별 세포 생화학), Saito Shinji 교수 (Academic Priel) ), Murakami Makoto 교수 (도쿄 대학교 의과 대학의 의학 대학원, 질병 생물 공학 센터, 건강 및 환경 의료 공학), 오자키 노리오 교수 (나고야 대학교, 병리학 적 정신 질병 연구), 특별히 임명 된 아리오카 교수 Yuko 강사 (위와 동일), Honda Mizuki 조교수 (Kyoto University의 의과 대학 히로시마 대학교 통합 생명 과학 대학원 정보 생리학) 오키 마사야 교수 (Kumamoto University 학생 자원 연구 지원 센터, Kyoto University 의과 대학)는 Kyushu University, Riken Institute, Yokohama City University 등을 포함합니다. 아동 병원, 대학 런던 등은 유전자 분석과 3 차원 배양 모델을 결합하여 진단하기 어려운 안전 토토사이트 학적 다루기 어려운 질병에 대한 새로운 질병 메커니즘과 질병 메커니즘을 만들기 위해 노력하고 있습니다 치료.

연구 그룹은 먼저 발달, 퇴행성 간질 및 운동 장애와 관련된 안전 토토사이트 학적 고유 한 질병 환자에서 PNPLA8 유전자의 돌연변이를 발견하기가 어려웠습니다. 우리는 PNPLA8 유전자의 기능 상실이 더 적은 인간-특이 적 안전 토토사이트 줄기 세포와 작은 뇌 크기를 초래하는 메커니즘을 밝히기 위해 IPS 세포로부터 3 차원 뇌 오가 노이드 모델을 생성했다.

이 연구 결과는 2024 년 7 월 31 일 영국 과학 저널 Brain (일본 시간)에 발표되었습니다.

• 진단하기 어려운 다루기 어려운 유년기 질병에 대한 책임있는 안전 토토사이트 식별
• 뇌 오가 노이드를 사용하는 어린이에서 강력한 안전 토토사이트 병증을 일으키는 안전 토토사이트 줄기 세포를 제어하는 ​​메커니즘 이해
• 새로운 진단 기준의 구성 및 새로운 치료의 개발에 대한 기여

어린이의 많은 희귀 질병은 진단하기가 어렵습니다. 환자의 모든 안전 토토사이트 분석을 수행 한 후에도 안전 토토사이트 돌연변이의 가능한 원인을 발견하기가 어렵고 어떤 안전 토토사이트가 진정으로 중요하고 뇌에 어떤 영향을 미치는지 이해하기가 어렵습니다.

12 개국의 국제 공동 연구에서 연구 그룹은 PNPLA8 유전자가 "발달 및 퇴행성 간질 장애 뇌병증 (DDEDE)에 대한 책임있는 유전자임을 밝혀 냈습니다. PNPLA8 안전 토토사이트 기능 상실 정도에 따라 질병은 경증에서 중증 유형으로 변하고, 심한 유형에서 뇌 주름과 소두증이 발생한다는 것이 밝혀졌습니다.
우리는 PNPLA8 및 환자 유래 IPS 세포에 결핍 된 IPS 세포로부터 뇌 오가 노이드를 만들었습니다. 우리는 측면 방사형 안전 토토사이트교로 알려진 인간-특이 적 안전 토토사이트 줄기 세포의 수가 감소되고 안전 토토사이트 생성이 감소된다는 것을 발견했다.
대규모 유전자 분석 (광 이용 화학) 및 대규모 지질 분석 (지질학 분석)이 수행되어 인지질 대사의 이상이 안전 토토사이트 발생에 영향을 미칠 수있는 가능성을 명확히하기 위해 수행되었다. 또한, 누락 된 인지질을 보상하고 측면 방사형 안전 토토사이트교의 수를 복원 할 수 있음이 밝혀졌다.

유전자 분석을 3 차원 배양 모델과 결합함으로써 이전에 진단하기 어려운 다루기 어려운 안전 토토사이트 학적 질병의 질병에서, 우리는 새로운 질병 메커니즘을 개발할 가능성과 치료의 발달을 보여 주었다. 향후, 추가 메커니즘이 명확 해지고 다양한 동물 모델과 결합되어 새로운 치료법이 개발 될 것입니다.

[용어집]
PNPLA8 : 그것은 포스 포 리파제 A2 인지질 분해 효소의 패밀리 중 하나이며, 칼슘 독립성 포스 포 리파제 A2γ라고도합니다. 그것은 인지질 지질 및 자유 지방산을 생성하여 세포막 리모델링을 조절하고, 미토콘드리아 기능을 유지하고, 산화 스트레스에 대한 보호 및 지질 중간체의 생합성을 조절하고, 리포드 리아 리모델링을 조절합니다.
Brain Organoid : IPS 세포 및 ES 세포와 같은 다 능성 줄기 세포에서 생성 된 뇌를 모방하는 3 차원 배양 모델. 다양한 뇌 영역을 만들 수 있으며 질병 메커니즘을 설명하는 데 사용됩니다.
외부 방사형 안전 토토사이트 : 인간과 영장류에 풍부한 안전 토토사이트 줄기 세포의 유형. 그것들은 뇌 확대와 뇌 주름의 형성에 중요한 줄기 세포입니다.
[Research Grant]
과학 연구를위한 JPysis 계열 보조금 프로젝트 (JP21463512, JP20K07907, JP21K07869, JP20K21584, JP21K07803, JP24K02425)
일본 의료 연구 개발 기관 (AMED) (JP21WM0425007, JP20EK0109488, JP222EK0109486, JP22EK0109549, JP22EK0109493)
Kawano Pediatric Medicine Scholarship Foundation, Public Interorated Foundation
Ono Medical Research Foundation, Public Interorated Foundation
Daiko Foundation, 공익 단체 설립 재단
Hori Science and Art Promotion Foundation, Public Interorated Foundation
의료 및 제약 과학 홍보를위한 Mochida Memorial Foundation, Public Interest Incorporated Foundation
Takeda Science Promotion Foundation, Public Interorated Foundation
IPS Academia Japan Co., Ltd. IPS Academia Japan Research Grant
Ikeda Rika Prize에 의해 자금을 지원하는 Reverness Research
나고야 시티 대학 특별 연구 인센티브 (2013009)
쾰른 임상의 과학자 프로그램/의학 교수/쾰른 대학교
Deutsche Forschungsgemeinschaft (독일 연구 재단, No. 413543196)
Koeln Fortune 프로그램/의학 교수, 쾰른 대학교 (No. 371/2021, 243/2022)
Medical Research Council (UK) 임상의 과학자 친교 (MR/S002065/1)
Medical Research Council (UK) Award MC_PC_21046
Medical Research Council (UK) 전략 상 Mr/S005021/1
릴리 파운데이션
[논문의 제목]
pnpla8의 biallelic null 변형은 기본 방사형 glia의 수를 줄임으로써 소두증을 유발합니다
[저자]
Nakamura Yuji, 1 Shimada Itsuma, 2,* Reza Maroofian, 3 Micol Falabella, 3 Maha S. Zaki, 4 Fujimoto Shintoku, 1 Sato Emi, 1 Takase Hiroshi, 5 Aoki Shiho, 6 Miyauchi Akiko, 6 Koshimizu Eriko, 6 Miyauchi Akiko. 7 Miyatake Satoko, 7, 8 Arioka Yuko, 9 Honda Mizuki, 10, 11 Higashi Takami, 12 Miya Fuyuki, 13 Okubo Yuki, 14 Ogawa Isamu, 15 Annarita Scardamaglia, 3 MOHAMMADALIA, 16 SAHAR ALIJANPOUR, 16 SAHAR ALIJANPOUR, 16 SAHAR ALIJANPOUR, 16 SAHAR ALIJANPOUR, 16 SAHAR ALIJANPOUR, 16 SAHAR ALIJANPOUR Herkenrath, 18 Hormos Salimi Dafsari, 18, 19, 20 Clara Velmans, 21 Mohammed Al Balwi, 22 Antonio Vitobello, 23, 24 Anne-Sophie DeNommé-Pichon, 23, 24 Médéric Jeanne, 25, 26 Antoine Civit, 25 Mohamed S. Abdel-Hamid, 27 Hamed Naderi, 28 Hossein Darvish, 28 Somayeh Bakhtiari, 29,30 Michael Kruer, 29,30 Christopher J. Carroll, 31 Ehsan
<계약
1 Nagoya City University, 신생아 및 소아과 대학원
2.
3.
4. 인간 안전 토토사이트학 및 게놈 연구소, 국립 연구 센터, 이집트
5.
6.
7.
8.
9.
10, 약물 발견 의학 대학원
11.
12.
13.
14.
15, 제약 과학 대학원, 제약 과학 대학원
16.
17.
18.
19.
20.
질병 (Cecad), 쾰른 대학교 쾰른, 독일
21.
22.
드문 질병의 진단 혁신을위한 기능 단위, Dijon Bourgogne University Hospital, Dijon, France
24.
25, 프랑스 투어의 안전 토토사이트학 부서
26, Ibrain, University of Tours, Inserm, Tours, France
27, 인간 안전 토토사이트학 및 게놈 연구소, 국립 연구 센터, 이집트
28.
29 소아과 운동 장애 프로그램, 소아과 안전 토토사이트 과학, 피닉스 어린이 병원, 피닉스, 미국 애리조나 주 피닉스
30.
31, 분자 및 임상 과학 연구소, 세인트 조지, 런던, 영국
32, 쿠르드 스탄 지역-이라크 에르빌 대학교 과학 대학 생물학과
33, Hawler Medical University, Kurdistan 지역-이라크.
34.
35, Centogene Gmbh, Rostock, Germany
36.
37.
38.
39, 소아과 안전 토토사이트과 어린이 병원 및 아동 건강 과학 대학교, 파키스탄 라호르
40, UCL Great Ormond Street Institute, UK
41, 영국 런던 안전 토토사이트과 외과 병원.
42, Kyushu University Institute of Physical Defense Medicine
43.
44, 도쿄 대학 과학 대학원
45 의료 지역 제작 과학 대학원, 의료 정보 및 생명 과학 대학원, 새로운 지역 제작 과학 대학원
46, Riken Life and Medical Science Research Center
47. 희귀 미토콘드리아 장애에 대한 고도로 전문화 된 서비스, 안전 토토사이트 근육 질환을위한 Queen Square Center, Neurology and Neurosurgery, London, 영국
[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Brain
doi 번호 : https://doi.org/10.1093/brain/awae185